Autor: Administrador

Las estatinas son fármacos muy usados en el control de las dislipidemias y en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como sustrato una lesión ateroesclerótica. Además las estatinas poseen múltiples actividades ateroprotectoras, tales como: mejorar la disfunción endotelial, inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis y disminuir el estrés oxidativo. Estas acciones se conocen como “efectos pleiotrópicos” de las estatinas.

Por otra parte existen variadas evidencias que demuestran la similitud entre aterosclerosis y artritis reumatoide basada en la activación de redes celulares del sistema inmune. En ambas patologías, los macrófagos son activados para producir TNF-α, interleucinas, metaloproteinas de matriz. Además, se elevan los niveles de PCR y endotelinas. Se secretan enzimas que alteran la síntesis del colágenos y que, por tanto, desestabilizan la placa aterosclerótica como las estructuras articulares. Por estos antecedentes, es razonable asumir que las estatinas pueden jugar un rol antinociceptivo o analgésico en ciertas condiciones de dolor acompoañado de inflamación, ya sean agudas o crónicas. Por las múltiples razones éticas, es prácticamente imposible realizar experimentos preclínicos de dolor en el hombre, por lo cual se han diseñados diferentes modelos algesiométricos animales, especialmente en roedores y de ellos los ensayos en ratones son muy útiles.

Existen modelos de injuria tisular en animales, que permiten inducir dolores, tanto agudo como crónico, que se reflejan en peculiares comportamientos del animal. Entre los diversos modelos existen de tipo tónico (la formalina orofacial; la contracción abdominal inducida por ácido acético, etc) y de tipo fásico (el movimiento de la cola, el ensayo de la plancha caliente, etc). La administración, en ratones, por via oral de atorvastatina de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos indujo una actividad antinociceptiva dosis dependiente en el test de las contorsiones abdominales producidas por la administración intraperitoneal de una solución de ácido acético al 0.6% (writhing test). Similar tratamiento produjo igual tipo de antinocicepción en el ensayo del movimiento de la cola (tail-flick) y en el ensayo de 20 μl la una solución de formalina al 2 % inyectada subcutáneamente en la cara dorsal de la pata trasera, tanto en la fase de algesia aguda (FaseI), como en la fase inflamatoria (Fase II).

En el modelo de la formalina orofacial que se obtiene por la administración de 20 μl de formalina al 2% por via subcutánea en el labio superior del ratón, se produjo una significativa reducción del efecto algésico de la formalina, tanto en la fase I (algésica aguda) como en la fase II (inflamatoria). Sin embargo, en el ensayo de la plancha caliente (hot-plate), la administración oral de atorvastatina, solo en dosis alta (100 mg/kg) producen un efecto antinociceptivo tras la administración de la estatina por 1 día y por 3 días. Similar administración simvastatina en dosis de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos inducen un efecto analgésico dosis dependiente en los mismo test en que se evaluó la atorvastatina. Los resultados obtenidos con atorvastatina o con simvastatina en los diferentes ensayos algesiométricos de dolor tónico o fásico, demuestran un efecto antinociceptivo y anti-inflamatorio de las estatinas. Estas acciones podrían estar relacionadas con la inhibición de las citocinas y/o la liberación de prostanoides, como la estimulación de la síntesis de óxido nítrico, como también con la inhibición de la expresión de las ciclooxigenasas-2. Debe considerarse además sus efectos immunomodulatorios y una posible acción antinociceptiva directa sobre los nociceptores. Todas estas acciones ya han sido descritas entre los efectos pleiotrópicos para estos fármacos.

Descargar PDF

Bibliografía:

• Prieto JC. El perfil de seguridad de las estatinas. Rev. méd. Chile 2001; 129: 1237-1240.
• Karlezi A, Mata Pariente N, Mata López P. Control de las dislipemias en la práctica clínica. Rev Esp Cardiol 2007; 6: 24-35.
• Liao J, Laufs U. Pleoitropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 89-118.
• Stockins B. Efectos pleiotrópicos de las estatinas. Rev Chil Cardiol 2009; 28: 198-201.
• Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2005;46:1425-1433.
• Hadi HA, Mahmeed WA, Suwaidi JA, Ellahham S. Pleiotropic effects of statins in atrial fibrillation patients: the evidence. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 533-551.
• Coleman CI, Reinhart K, Kluger J, White CM. The effect of statins on the development of new-onset diabetes: a metaanalysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1359-1362.
• Baker W, Talati R, White C, Coleman C. Differing effect of statins on insulin sensitivity in non-diabetics: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2010; 87:98-107.
• King DE, Mainous AG 3rd, Egab BM, Player M, Geesey ME. Use of statins and blood pressure. Am J Hypertens 2007; 20:937-941.
• Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J, RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIONorth America: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 761-75.
• Schwartz GG, Oliver MF, Ezekowitz MD, Ganz P, Waters D, Kane JP, et al. Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998;81:578-81.
• Macin SM, Perna ER, Farias EF, Franciosi V, Cialzeta JR, Brizuela M, et al. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J 2005;149:451-457.
• Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J, et al; Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. Statin therapy, LDL cholesterol, Creactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29-38.
• Rammos G, KondomerkoS D. The Role of CD4+CD28null T-lymphocytes and statins in rheumatoid arthritis and unstable atherosclerotic plaque hellenic J Cardiol 48: 165-174, 2007.
• S Brugaletta, L M Biasucci, M Pinnelli, G Biondi-Zoccai, G Di Giannuario, G Trotta, G Liuzzo, F Crea. Novel anti-inflammatory effect of statins: reduction of CD4+CD28null T lymphocyte frequency in patients with unstable angina Heart. 2006; 92: 249–250.
• Melzack R.: Pain mechanisms: a new theory. Science, 1965; 150: 971-979.
• Bonica J.J.: The management of pain, Filadelfia: Lea & Febiger, 1953.
• http://www.iasp-pain.org/terms-p.html.
• Ibarra , E . Una Nueva Definición de “Dolor”. Un Imperativo de Nuestros Días. Rev Soc Esp Dolor 2002; 13 :65 – 72.
• Luccarini P, Childeric A, Gaydier AM, Voisin D, Dallel R. The orofacial formalin test in the mouse: a behavioral model for studying physiology and modulation of trigeminal nociception.Journal of Pain, 2006; 7 : 908-914.
• Sessle BJ. Peripheral and central mechanisms of orofacial pain and their clinical correlates.Minerva Anestesiol. 2005;71:117-136.
• García GC; Miranda HF, Noriega V, Sierralta F, Olavarría L, Zepeda RJ, Prieto JC. Antinociception induced by atorvastatin in different pain models. Pharmaco Biochem Behav. 2011; 100: 125-129.
• Miranda HF, Noriega V, Olavarría L, Zepeda RJ, Sierralta F, Prieto JC. Antinociception and anti-inflammation induced by simvastatin in algesiometric assays in mice. Basic & Clin Pharmacol & Toxicol. 2011; 109: 438-442

La bioequivalencia es el procedimiento que utilizando elementos de la farmacocinética clásica, específicamente aquellos parámetros que describen cuantitativamente el proceso de absorción de un fármaco desde una forma farmacéutica de administración oral, permiten establecer, por medio de la comparación de estos parámetros, si un medicamento determinado se comporta de manera similar, in vivo, a uno que actúa o se define como gold standard o comparador. Para estos propósitos, generalmente se emplea como producto comparador aquel que ha demostrado eficacia y seguridad y que ha completado satisfactoriamente todas las fases preclínicas y clínicas, antes de su distribución y comercialización del producto farmacéutico. Los parámetros farmacocinéticos que tradicionalmente se emplean para realizar la comparación son el área bajo la curva de la concentración del fármaco en sangre en función del tiempo (ABC o AUC de su sigla en inglés), la concentración plasmática máxima luego de la administración (Cmáx) y el tiempo que transcurre para alcanzar dicha concentración (Tmax).

El cálculo de estos parámetros se realiza a través de la ejecución de las fases clínicas de los estudios, en donde se emplean voluntarios sanos en número suficiente de acuerdo a las características farmacocinéticas del principio activo para el cual se mide la bioequivalencia (variabilidad farmacocinética entre o intrapacientes). Posteriormente, los parámetros se calculan a partir del tratamiento farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de fármaco obtenida en los voluntarios sanos. La similitud o no de los parámetros obtenidos tanto del producto que desea demostrar la bioequivalencia como con el producto comparador, se determina durante la fase estadística de los estudios, en donde se establecen intervalos de confianza para la comparación de los parámetros mencionados y el análisis de varianza de los mismos, para definir si ambos productos son comparables, desde el punto de vista estadístico, y por tanto concluir si pueden ser considerados bioequivalentes.

El camino de la bioequivalencia en Chile no ha estado exento de dificultades, puesto que una de las condiciones sine qua non antes de aceptar un estudio, es que los procesos de manufactura estén validados, esto es, controlados y sean reproducibles entre los distintos lote de productos fabricados. Actualmente, existen 57 productos farmacéuticos para los cuales se ha certificado la bioequivalencia ante el Instituto de Salud Pública de Chile y se espera que para finales del 2012, dicha cantidad se incremente a 221 productos. Esto constituye un avance importante respecto de la situación de exigencia de bioequivalencia, cuando se compara con otros países de la región, si se considera que la promulgación de la norma recién se aprobó el 2005 y la materialización de la exigencia comenzó a mediados del 2008, con la publicación de las guías técnicas, que describen cómo ejecutar los estudios y de los formularios de presentación de protocolos y resultados de estudio, para el ingreso de los antecedentes ante la autoridad sanitaria. De esta forma se puede afirmar que aunque no exenta de dificultades, la bioequivalencia se ha instalado como tema entre las empresas farmacéuticas, los profesionales de la salud y finalmente y más importante aún, entre los pacientes, que tendrán la oportunidad de acceder a medicamentos más baratos, pero con calidad biofarmacéutica certificada.

Descargar PDF

El estrés es un concepto relacionado con las respuestas biológicas producidas en todos los organismos vivos cuando se enfrentan a cambios ambientales, estas respuestas biológicas permiten su adaptación a ellos. El estrés crónico es un factor de riesgo importante en el desarrollo de varias enfermedades crónicas que tienen un alto impacto social y económico en los países, dentro de estas enfermedades se encuentra la depresión. A través del entendimiento de la neurobiología del estrés y del episodio depresivo es posible desarrollar mejores terapias preventivas y fármacos antidepresivos con menos efectos secundarios.

Los modelos animales de estrés crónico han entregado información muy importante en este sentido, sin embargo, aún existe un porcentaje significativo de la población que no responde al tratamiento antidepresivo actual. Por esta razón, es importante destacar que mientras mas cercano sea el modelo animal a las alteraciones conductuales que se desarrollan los sujetos afectados con estrés psicosocial o un episodio depresivo, mejores resultados se obtendrán en un estudio farmacológico. Es en este punto donde esta revisión entrega una información importante en el uso de los modelos animales, ya que se analizará desde el deterioro de la memoria que se produce en el estrés crónico, hasta el modelamiento de conductas cognitivas complejas como la atención y la toma de decisiones en modelos de roedores.

Descargar PDF

Bibliografía:

• Aboitiz F, Dagnino-Subiabre A. 2007. The Neurobiology of Stress: An Evolutionary Approach. Research Signpost. Trivandrum-695 023, Kerala, India.
• Beck A. 2008. The Evolution of the Cognitive Model of Depression and Its Neurobiological Correlatos. Am J Psychiatry Review 165:969-977.
• Bergström A, Jayatissa MN, Thykjaer T, Wiborg O. 2007. Molecular pathways associated with stress resilience and drug resistance in the chronic mild stress rat model of depression: a gene expression study. J Mol Neurosci 2007, 33:201-215.
• Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. 2005. Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: an update and clinical implications. Eur J Pharmacol. 5;526(1-3):36-50.
• Bowman, RE, Beck, KD, Luine, VN. 2003. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm. Behav. 43, 48–59.
• Christ M, Michael N, Hihn H, Schüttke A, Konrad C, Baune BT, Jansen A, Pfleiderer B. 2008. Auditory processing of sine tones before, during and after ECT in depressed patients by fMRI. J Neural Transm. 115(8):1199-211.
• Christensen AL: El diagnostico neuropsicológico de Luria. 3 ed. Madrid : A. Machados Libros. 2001.
• Colla M, Kronenberg G, Deuschle M, Meichel K, Hagen T, Bohrer M, Heuser I. 2007. Hippocampal volume reduction and HPA-system activity
• Conrad, CD, Galea, LA, Kuroda, Y, McEwen, BS. 1996. Chronic stress impairs rat spatial memory on the Y maze, and this effect is blocked by tianeptine pretreatment. Behav. Neurosci. 110, 1321–1334.
• Conrad, CD, LeDoux, JE, Magarinos, AM, McEwen, BS. 1999. Repeated restraint stress facilitates fear conditioning independently of causing hippocampal CA3 dendritic atrophy. Behav. Neurosci. 113, 902–913.
• Cook SC, Wellman CL. 2004. Chronic stress alters dendritic morphology in rat medial prefrontal cortex. J Neurobiol. 60(2):236-48.
• Cronkite RC, Moos RH, Twohey J, Cohen C, Swindle R Jr. 1998. Life circumstances and personal resources as predictors of the ten-year course of depression. Am J Community Psychol. 26(2):255-80.
• Cryan J, Holmes A. 2005. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nat Rev Drug Discov. 4:775-790.
• Dagnino-Subiabre A, Terreros G, Carmona-Fontaine C, Zepeda R, Orellana JA, Díaz-Véliz G, Mora S, Aboitiz F. 2005. Chronic stress impairs acoustic conditioning more than visual conditioning in rats: morphological and behavioural evidence. Neuroscience. 135(4):1067-74.
• Dagnino-Subiabre A, Muñoz-Llancao P, Terreros G, Wyneken U, Díaz-Véliz G, Porter B, Kilgard MP, Atzori M, Aboitiz F. 2009. Chronic stress induces dendritic atrophy in the rat medial geniculate nucleus: Effects on auditory conditioning. Behav Brain Res. 203:88-96.
• Dohrenwend BP, Levav I, Shrout PE, Schwartz S, Naveh G, Link BG, Skodol AE, Stueve A. 1992. Socioeconomic status and psychiatric disorders: the causation-selection issue. Science. 255(5047):946-52.
• Donahue, CP, Kosik, KS, Shors, TJ. 2006. Growth hormone is produced within the hippocampus where it responds to age, sex, and stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103, 6031–6036.
• Ejchel-Cohen, TF, Wood, GE, Wang, JF, Barlow, K, Nobrega, JN, B, SM, Trevor Young, L. 2006. Chronic restraint stress decreases the expression of glutathione S-transferase pi2 in the mouse hippocampus. Brain Res. 1090, 156–162.
• Gao, Y, Bezchlibnyk, YB, Sun, X, Wang, JF, McEwen, BS, Young, LT. 2006. Effects of restraint stress on the expression of proteins involved in synaptic vesicle exocytosis in the hippocampus. Neuroscience 141, 1139–1148.
• Glavin, GB, Pare, WP, Sandbak, T, Bakke, HK, Murison, R., 1994. Restraint stress in biomedical research: an update. Neurosci. Biobehav. Rev. 18, 223–249.
• Henningsen K, Andreasen JT, Bouzinova EV, Jayatissa MN, Jensen MS, Redrobe JP, Wiborg O. 2009. Cognitive deficits in the rat chronic mild stress model for depression: Relation to anhedoniclike responses. Behav Brain Res 198:136–141.
• Hinkin CH, Thrasher D, Van Gorp WG. 2003. Forensic Neuropsychology, in Principes and Practice of Forensic Psychiatry, Arnold, Editor. Arnold: London. 612-620.
• Hitoshi S, Maruta N, Higashi M, Kumar A, Kato N, Ikenaka K. 2007. Antidepressant drugs reverse the loss of adult neural stem cells following chronic stress. J Neurosci Res. 85(16):3574-85.
• Hu H, Su L, Xu YQ, Zhang H, Wang LW. 2010. Behavioral and [F-18] fluorodeoxyglucose micro positron emission tomography imaging study in a rat chronic mild stress model of depression. Neuroscience. 11;169(1):171-81.
• Innes KE, Vincent HK, Taylor AG. 2007. Chronic stress and insulin resistance-related indices of cardiovascular disease riskHealth Med. 13(4):46-52.
• Insel TR. 2007. From animal models to model animals. Biol Psychiatry 2007,15:1337-1339.
• Jaramillo S, ZadorAM. 2011. The auditory cortex mediates the perceptual effects of acoustic temporal expectation. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, USA.Narute Neuroscience. 14(2):246-51.
• Jayatissa MN, Bisgaard C, Tingstrom A, Papp M, Wiborg O. 2006. Hippocampal cytogenesis correlates to escitalopram-mediated recovery in a chronic mild stress rat model of depression. Neuropsychopharmacology 31:2395–2404.
• Johnstone T, van Reekum CM, Urry HL, Kalin NH, Davidson RJ. 2007. Failure to regulate: counterproductive recruitment of top-down prefrontal-subcortical circuitry in major depression. J Neurosci. 27(33):8877-84.
• Katz R. 1981. Animal models and human depressive disorders. Neurosci Biobehav Rev. 5:231-246.
• Katz R. 1982. Animal model of depression: pharmacological sensitivity of a hedonic deficit. Pharmacol Biochem Behavior. 16:965-968.
• Kemeny ME, Schedlowski M. 2007. Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: a stepwise progression. Brain Behav Immun. 21(8):1009-18.
• Kleen, JK, Sitomer, MT, Killeen, PR, Conrad, CD. 2006. Chronic stress impairs spatial memory and motivation for reward without disrupting motor ability and motivation to explore. Behav. Neurosci. 120, 842–851.
• Kole, MH, Costoli, T, Koolhaas, JM, Fuchs, E. 2004. Bidirectional shift in the cornu ammonis 3 pyramidal dendritic organization following brief stress. Neuroscience 125, 337–447.
• Krishnan V, Nestler EJ: Animal Models of Depression: Molecular Perspectives. Curr Top Behav Neurosci 2011.
• Krishnan V, Han MH, Graham D, Berton O, Renthal W, Russo S, Laplant Q, ET AL. 2007. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131:391-404.
• Lambert, KG, Buckelew, SK, Staffiso-Sandoz, G, Gaffga, S, Carpenter, W, Fisher, J, Kinsley, CH. 1998. Activity-stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal piramidal neurons in male rats. Physiol. Behav. 65, 43–49.
• Leka S, GRIFFITHS A, COX T. 2003. Work organization and stress: systematic problem approaches for employer, managers and trade union representatives. World Health Organization Library Cataloguing-in-Publication Data. Protecting workers’ series Nº 3. ISBN 92 4 159047 5
• Li Y, Zheng X, Liang J, Peng Y. 2010. Coexistence of anhedonia and anxietyindependent increased novelty-seeking behavior in the chronic mild stress model of depression. Behav Processes 2010, 83:331-339.
• Liston C, McEwen BS, Casey BJ. 2009. Psychosocial stress reversibly disrupts prefrontal processing and attentional control. Proc Natl Acad Sci U S A. 106(3):912-7.
• Luine, V, Martinez, C, Villegas, M, Magarinos, AM, McEwen, BS. 1996. Restraint stress reversibly enhances spatial memory performance. Physiol. Behav. 59, 27–32.
• Lunberg U. 2005. Stress hormones in health and illness: the roles of work and gender. Psychoneuroendocrinology. 30(10):1017-21.
• Maddock C, Pariante CM. 2001. How does stress affect you? An overview of stress, immunity, depression and disease. Epidemiol Psichiatr Soc. 10(3):153-62.
• Magariños AM, McEwen BS. 1995. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: comparison of stressors. Neuroscience. 69(1):83-8.
• Magarinos, AM, McEwen, BS, Flugge, G, Fuchs, E. 1996. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. J. Neurosci. 16, 3534–3540.
• Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, Payne JL, Denicoff K, N AG, Zarate CA, Jr., Charney DS. 2003. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry 53:707-742.
• McEwen, BS, 1999. Stress and hippocampal plasticity. Annu. Rev. Neurosci. 22, 105–122.
• McEwen BS, Chattarji S. 2004. Molecular mechanisms of neuroplasticity and pharmacological implications: the example of tianeptine. Eur Neuropsychopharmacol. 14 Suppl 5:S497-502.
• McKittrick, CR, Magarinos, AM, Blanchard, DC, Blanchard, RJ, McEwen, BS, Sakai, RR. 2000. Chronic social stress reduces dendritic arbors in CA3 of hippocampus and decreases binding to serotonin transporter sites. Synapse 36, 85–94.
• McLaughlin, KJ, Baran, SE, Wright, RL, Conrad, CD. 2005. Chronic stress enhances spatial memory in ovariectomized female rats despite CA3 dendritic retraction: possible involvement of CA1 neurons. Neuroscience 135, 1045–1054.
• Mesulam MM. 2000. Principles of Behavioral and Cognitive Neurology. Oxford University Press, EEUU. 2 edition.
• Michael N, Ostermann J, Sörös P, Schwindt W, Pfleiderer B. 2004. Altered habituation in the auditory cortex in a subgroup of depressed patients by functional magnetic resonance imaging. Neuropsychobiology. 49(1):5-9.
• Miracle AD, Brace MF, Huyck KD, Singler SA, Wellman CL. Chronic stress impairs recall of extinction of conditioned fear. Neurobiol Learn Mem. 2006 May;85(3):213-8. Epub 2005 Dec 6. PubMed PMID: 16337411.
• Moreau J, Scherschlicht R, Jenck F, Martin J. 1995. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behav Pharmacol 1995, 6:682-687.
• Negoias S, Croy I, Gerber J, Puschmann S, Petrowski K, Joraschky P, Hummel T. 2007. Reduced olfactory bulb volume and olfactory sensitivity in patients with acute major depression. 102(1-3):101-8.
• Nestler E, Gould E, Manji H, Buncan M, Duman R, Greshenfeld H, Hen R, Kester S, Ledehendleer I, Meaney M, Robbins T, Winsky L, Zalcman S. 2002. Preclinical models: Status of basic research in depression. Biol Psychiatry. 52:503-528.
• Netterstrom B, Kristensen TS, Sjol A. 2006. Psychological job demands increase the risk of ischaemic heart disease: a 14-year cohort study of employed Danish men. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 13(3):414-20.
• Niedhammer i, Goldberg M, Leclerc A, David S, Bugel I, Landre MF. 1998. Psychosocial work environment and cardiovascular risk factors in an occupational cohort in France. J Epidemiol Community Health. 52(2):93-100.
• Pause BM, Miranda A, Göder R, Aldenhoff JB, Ferstl R. 2001. Reduced olfactory performance in patients with major depression. J Psychiatr Res. 35(5):271-7.
• Pollatos O, Albrecht J, Kopietz R, Linn J, Schoepf V, Kleemann AM, Schreder T, Schandry R, Wiesmann M. 2007. Reduced olfactory sensitivity in subjects with depressive symptoms. J Affect Disord. 102(1-3):101-8.
• Pothion S, Bizot J, Trovero F, Belzung C. 2004. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behav Brain Res. 155:135-146.
• Pruessner JC, Dedovic K, Khalili-Mahani N, Engert V, Pruessner M, Buss C, Renwick R, Dagher A, Meaney MJ, Lupien S. 2007. Deactivation of the limbic system during acute psychosocial stress: evidence from positron emission tomography and functional magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiatry. 63(2):234-40.
• Pruessner JC, Baldwin MW, Dedovic K, Renwick R, Mahani NK, Lord C, Meaney M, Lupien S. 2005. Self-esteem, locus of control, hippocampal volume, and cortisol regulation in young and old adulthood. Neuroimage. 28(4):815-26.
• Radley JJ, Sisti HM, Hao J, Rocher AB, Mccall T, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. 2004. Chronic behavioral stress induces apica dendritic reorganization in pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex. Neuroscience. 125:1–6.
• Rajkowska, G, Miguel-Hidalgo, JJ, Wei, J, Dilley, G, Pittman, SD, Meltzer, HY. 1999. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol. Psychiatry 45, 1085 – 1098.
• Sandi, C., Davies, H.A., Cordero, M.I., Rodriguez, J.J., Popov, V.I., Stewart, M.G., 2003. Rapid reversal of stress induced loss of synapses in CA3 of rat hippocampus following water maze training. Eur. J. Neurosci. 17, 2447–2456.
• Schmidt MV, Sterlemann V, Müller MB. 2008. Chronic stress and individual vulnerability. Ann N Y Acad Sci, 1148:174-183.
• Selye, H. 1936. A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents. Nature 138, 32-32.
• Servatius, RJ, Salameh, G, Coyle, KM, Pare, WP. 2000. Restraint stress. In: Fink, G. (Ed.), Encyclopedia of Stress, vol. 3. Academic Press, New York, pp. 376–377.
• Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW. 1996. Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci U S A. 93(9):3908-13.
• Sloman L. 2008. A new comprehensive evolutionary model of depression and anxiety. J Affect Disord.;106(3):219-28.
• Sousa N, Lukoyanov NV, Madeira MD, Almeida OF, Paula-Barbosa MM. 2000. Reorganization of the morphology of hippocampal neurites and synapses after stress-induced damage correlates with behavioral improvement. Neuroscience. 97(2):253-66.
• Srikumar, BN, Raju, TR, Shankaranarayana Rao, BS. 2006. The involvement of cholinergic and noradrenergic systems in behavioral recovery following oxotremorine treatment to chronically stressed rats. Neuroscience 143, 679–688.
• Stewart, M.G., Davies, H.A., Sandi, C., Kraev, I.V., Rogachevsky, et al. 2005. Stress suppresses and learning induces plasticity in CA3 of rat hippocampus: a three-dimensional ultrastructural study of thorny excrescences and their postsynaptic densities. Neuroscience. 131, 43–54.
• Tafet GE., Bernardini R. 2003. Psychoneuroendocrinological links between chronic stress and depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 27(6):893-903.
• Tafet GE, Smolovich J. 2004. Psychoneuroendocrinological studies on chronic stress and depression. Ann N Y Acad Sci. 1032:276-8.
• Töllkotter M, Pfleiderer B, Soros P, Michael N. 2006. Effects of antidepressive therapy on auditory processing in severely depressed patients: A combined MRS and MEG study. J Psychiatr Res. 40:293-306.
• Van Praag HM. 2005. Can stress cause depression?. World J Biol Psychiatry. 6 Suppl 2:5-22.
• Van Zomeren AH, Brouwer WH. 1994. Clinical Neuropsychology of Attention. New York: Oxford University Press; 1994.
• Vyas A, Bernal S, Chattarji S. 2003. Effects of chronic stress on dendritic arborization in the central and extended amygdala. Brain Res. 965:290-4.
• Vyas A, Mitra R, Shakaranarayana Rao BS, Chattarji S. 2002. Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons. J Neurosci 22: 6810– 6818.
• Watanabe, Y, Gould, E, Cameron, HA, Daniels, DC, McEwen, BS. 1992a. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus 2, 431–435.
• Watanabe, Y, Gould, E, Daniels, DC, Cameron, H, McEwen, BS. 1992b. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur. J. Pharmacol. 222, 157–162.
• Willner P. 2005Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiol 2005, 52:90-120.
• Wood GE, Norris EH, Waters E, Stoldt JT, McEwen BS. 2008. Chronic immobilization stress alters aspects of emotionality and associative learning in the rat. Behav Neurosci 2008, 122:282-292.
• Yang, D, Li Q, Fang L, Cheng K, Zhang PZh. 2011. Reduced neurogenesis and pre-synaptic dysfunction in the olfactory bulb of a rat model of depresión. Neuroscience, Volume 192, 29 September 2011, Pages 609-618.
• Zhong M, Wang X, Xiao J, Yi J, Zhu X, Liao J, Wang W, Yao S. 2011. Amygdala hyperactivation and prefrontal hypoactivation in subjects with cognitive vulnerability to depression. Biol Psychol. 88(2-3):233-42