El Departamento de Farmacología en conjunto con el Programa de Doctorado en Salud Mental de la Facultad de Medicina de la Universidad de Concepción y el Instituto de Salud Pública, está organizando un Seminario sobre los aspectos éticos y legislativos de los estudios clínicos en Salud Mental. Este seminario se realizará el miércoles 25 de Agosto a las 11 horas, donde se evaluará fundamentalmente la ley 20.584 sobre derechos y deberes de los pacientes y como impacta en la investigación científica en Salud Mental. Para participar, se pueden inscribir en el siguiente link:
Homenaje a un neurocientífico, especialista en el sistema nervioso autónomo, pionero en la investigación de los nucleótidos extracelulares y el primero en plantear la idea y presentar sólidas evidencias en favor de la señalización purinérgica.
Claudio Coddou A.1,2 y J. Pablo García-Huidobro T3
1Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad Católica el Norte y 2Millennium Nucleus for the Study of Pain (MiNuSPain) 3Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile y CEDENNA
Imagen: De izquierda a derecha Juan Pablo García-Huidobro Toro, Geoffrey Burnstock, Sonja Buvinic y Claudio Coddou. La foto fue tomada en el XIV Congreso Mundial de Farmacología, realizado en julio del 2002 en San Francisco, USA.
Difícil es despedir a un maestro, a un creador incansable, a un escritor prolífico que combinó de manera insuperable la investigación científica de frontera con las vivencias familiares, el arte y la literatura. Además de investigador, esculpió acertadamente en madera, incursionó en la pintura, viajó por el planeta, leyó la literatura universal, y gozó a plenitud la música, la danza y la amistad con sus colegas y compañeros de trabajo diseminados por los 5 continentes.
Como científico destacado y neurocientífico de avanzada descubrió que los nucleótidos, las cuatro unidades básicas que forman los ácidos nucleicos tienen una doble vida tanto en el interior de todas las células como una acción extracelular. Así como las proteínas se forman por los aminoácidos que tiene múltiples roles en la fisiología celular, Burnstock y colaboradores descubren que la adenosina 5’-trifosfato, mejor conocido como ATP, tiene además de sus reconocidos roles clásicos, tales como su papel en el metabolismo energético celular, precursor de mensajeros como AMPc, sustrato de enzimas que transfieren el grupo fosfato a otras proteínas, cumple además funciones extracelulares, donde actúa como una molécula de señalización y como un neurotransmisor. Este hallazgo, ocurrido hace 48 años, constituyó en su época una total novedad, casi una herejía biológica (1). Esto constituye la base de su genialidad y enmarca el verdadero tenor de su aporte a la biología celular moderna. Burnstock y sus colaboradores, demostraron el rol de ATP como transmisor químico de neuronas, y de señales extracelulares auto y paracrinas en una variedad de células, desde las sanguíneas, las óseas, a las vasculares, renales, hepáticas, del músculo esquelético y liso, las neuronas centrales y periféricas. Prácticamente no hay célula, animal y humana, ajena a su doble rol en la fisiología celular. Consistente con dicho rol, nucleótidos asociados como ADP, UDP, UTP, CTP, también son reconocidos por una variedad de receptores extracelulares de la membrana plasmática. Siete de estos receptores son canales iónicos (P2X) activados casi exclusivamente por ATP y derivados estructurales trifosfato, mientras otros 8 clones asociados a proteínas G (P2Y) reconocen como ligandos tanto a ADP o pirimidinas como UDP, UTP, CDP, o CTP (2). Estos receptores se han encontrado ampliamente expresados en una variedad de células del reino animal y vegetal, desde bacterias hasta hemicordados (3). Si bien ATP es un mensajero extracelular en plantas, sus receptores vegetales son distintos a los clonados en animales (4), lo que demuestra aún más la amplitud universal de los hallazgos de Burnstock.
Como consecuencia de sus descubrimientos, se pudo dilucidar el mecanismo celular y molecular de medicamentos de uso habitual en la clínica como ticlopidina o clopidogrel y congéneres, antagonistas no competitivos y selectivos del receptor P2Y12 usados como anti-agregantes plaquetarios. Hay otros compuestos purinérgicos que se están experimentado para el tratamiento del dolor, y en patología oftálmica, todos vinculados con los receptores purinérgicos ya mencionados.
Es digno de destacar que Burnstock participó proactivamente a lo largo de 60 años en muchas de estas investigaciones, contribuyendo en muchos de los descubrimientos críticos que sustentan este nuevo paradigma de la biología celular. Este hecho, puede quizás explicar que publicó un récord inalcanzable de más de 1400 artículos científicos y fue reconocido por el ISI como el investigador más prolífico en Farmacología durante el decenio 1994-2004. Más aún, el descubrimiento que ATP extracelular es una señal tan ampliamente difundida filogenéticamente, lo hace un atractivo postulante como mensajero químico ancestral, primitivo, que quizás participa desde los comienzos de la vida en esta doble funcionalidad, lo que le distingue con una rica historia desde los albores de la vida misma.
Es necesario señalar que, unido a una rica vida experimental, el profesor Burnstock mantuvo a lo largo de su carrera una dedicación docente y sobre todo no eludió la vida administrativa como director de Departamento, de Institutos y toda la distracción que estos cargos ocupan junto con la obligación de la búsqueda de recursos monetarios para sustentar sus proyectos que conducen a hallazgos experimentales. Fue tutor de más de 100 tesis doctorales y de magister tanto en Inglaterra como en otros países.
¿Cómo y dónde nació la observación original que derivó en estos conceptos?
Burnstock, usó en los 60, en Australia la técnica “sucrose gap” para medir cambios en la actividad eléctrica y contráctil de la musculatura lisa. Mediante el uso de antagonistas colinérgicos y adrenérgicos reveló una actividad contráctil no-colinérgica y no-adrenérgica remanente, la que posteriormente identificó como la señalización purinérgica. Pero todo este proceso no fue para nada rápido ni mucho menos fácil; el primer paso fue satisfacer todos los criterios que se usan para determinar si una molécula puede ser denominada neurotransmisor. Estos son: ser sintetizada y almacenada por terminales sinápticos, su aplicación exógena debe producir efectos similares a los de la estimulación nerviosa, debe demostrarse su liberación después de una estimulación eléctrica por un mecanismo dependiente de calcio, y deben existir enzimas que la degraden o un mecanismo de recaptación para su inactivación. Todos estos criterios los cumplía el ATP pero faltaba uno muy importante para poder comprobar su papel como neurotransmisor: identificar un antagonista que bloquee las acciones de este, los que en ese momento aún no estaban disponibles. Sin embargo y tras leer los trabajos de Drury y Szent-Györgyi (5) que hablaban de acciones extracelulares de las purinas, y de P. Holton (6) quien describió la liberación de ATP luego de la estimulación antidrómica de nervios sensitivos, Burnstock se convence de que el ATP era el responsable de esta actividad no-colinérgica y no-adrenérgica y acuñó el término de señalización purinérgica en un trabajo seminal para el área, el que se tituló “Purinergic Nerves” (1). Sin embargo, esta idea no fue bien recibida en la comunidad científica, debido principalmente a los ya reconocidos roles del ATP como principal fuente de energía intracelular, por lo que la idea de que además tuviese un rol extracelular fue fuertemente cuestionada por sus contemporáneos y este cuestionamiento se mantuvo por casi 20 años. De manera anecdótica se transcriben dichos sobre la hipótesis purinérgica que demuestran la audacia de Burnstock y la resistencia de la comunidad científica al desarrollo de sus ideas. “When I left Australia for University College London in 1975, at my farewell party, the Professor of Medicine introduced me as ‘the inventor of the purimagine hypothesis’. Y otra frase notable que refleja la resistencia a las ideas de Burnstock: On one occasion, a scientist said to me, ‘I am going to devote my life to destroying the purinergic hypothesis’.
A los pocos años de plantear su hipótesis, Burnstock descubre que el ATP también podía ser secretado desde terminales simpáticos, hecho que al principio lo desanimó e incluso lo llevó a cuestionar su hipótesis purinérgica, pero luego la puedo conciliar con el concepto de co-transmisión que nació en ese tiempo. Se postuló entonces que el ATP se co-secreta junto a la NA desde terminales simpáticos; ambos ejercen acciones complementarias. Este concepto complicó aún la transmisión simpática, pero le proporcionó a la hipótesis purinérgica un sólido sustrato neuroquímico y fisiológico. Luego de 20 años de acumular evidencias y la hipótesis seguir siendo resistida por la mayoría de la comunidad científica internacional, ocurre un hecho significativo que fue un punto de quiebre favorable a la hipótesis purinérgica de Burnstock: se identifican mediante aplicaciones de la emergente biología molecular, los primeros receptores purinérgicos. Si bien a la fecha se conocían receptores para adenosina (Daly 1985), en la década de los noventa se clonaron los primeros receptores para nucleótidos, los primeros en identificarse fueron los receptores P2Y, los que se conocen como receptores acoplados a proteínas G (7,8). El propio Burnstock junto a su compañero de estudios, y amigo de la vida, el distinguido bioquímico y biólogo molécular, E. Barnard, descubrieron conjuntamente el primer receptor P2Y. Al año siguiente, se publica simultáneamente en la revista Nature la secuencia de dos receptores P2X, que son canales iónicos (9,10); en esta tarea no participó Burnstock directamente, pero si A. North, un colaborador más joven y experto electrofisiólogo. Se estableció además, que la estructura de los receptores P2X es trimérica, es decir, el receptor funcional está formado por tres unidades homólogas o diferentes, lo que se ratificó con la estructura cristalina del receptor. A partir de estos hallazgos fundamentales, se produjo un crecimiento exponencial del número de investigadores dedicados al estudio de la señalización purinérgica. Quince años después, se cristalizó por primera vez parte de la secuencia del receptor purinérgico P2X4 de pez zebra (11), lo que consolidó definitivamente el concepto de la señalización purinérgica estableciendo ligandos naturales y sintéticos de los múltiples receptores para nucleótidos y posibilitó entender detalles del mecanismo de abertura del canal conformado por el trímero del receptor P2X4. Quedó demostrado con total certeza que los receptores P2Y y P2X son todos diferentes a los de adenosina. Esta valiosa información validó la señalización purinérgica en una gran diversidad de tejidos y células, multiplicándose el número de investigadores purinérgicos en los 5 continentes.
Nacieron sociedades científicas tanto en Europa (como la de Italia, Alemania, España) como en América (Estados Unidos y Brasil) dedicadas a reunir especialistas en esta disciplina. Se realizan congresos anuales o bianuales de estas sociedades sólas o asociadas entre sí. Cada dos años, se realiza un congreso mundial llamado “Purines”, que reúne a investigadores de todo el planeta para discutir los nuevos hallazgos en torno a la señalización purinérgica. Como regla general una vez es en USA y la otra en Europa o Asia. Consciente del crecimiento de la disciplina, Burnstock y seguidores fundaron una revista internacional “Purinergic Signalling”, dedicada a difundir trabajos originales o de divulgación y de discusión de la literatura en temas purinérgicos. Todo este despliegue de actividades y oportunidades que evidenciamos hoy no habría ocurrido jamás sin la perseverancia y la visión del profesor G. Burnstock, quien jamás se rindió ante las críticas y se dedicó a demostrar mediante el ejercicio del método científico la validez de su hipótesis purinérgica en la diversidad celular.
Impacto de la investigación purinérgica en Chile
En los últimos 20 años el número de investigaciones, tesis de pre-grado, magister/doctorado y las publicaciones internacionales lideradas por chilenos en el tema de la señalización purinergica ha aumentado consistentemente. Los principales investigadores purinérgicos en Chile que sistemáticamente ha realizado publicaciones en receptores y mecanismos purinérgicos y sus líneas de trabajo incluyen a los doctores:
Claudio Acuña-Castillo, introdujo en Chile el ratón mutante de P2X7 para estudios del P2X7R en inmunología, señalización purinérgica en células del sistema inmune en animales wt y KO P2X7R
Nelson Barrera: Biología estructural de receptores P2X y estudios de modelamiento de la modulación alostérica por metales y medicamentos; interacción de receptores P2X con otros receptores de membrana
Sonja Buvinic: Estudia aspectos moleculares de receptores purinérgicos en músculos esqueléticos de la unidad máxilo-facial, estudios en biopsias humanas. Extensión de estos estudios a epitelios de la cavidad oral.
Claudio Coddou: Inicialmente estudió e identificó los sitios de regulación alostérica de receptores P2X para metales, especies reactivas de oxígeno y sitios de fosforilación de receptores P2X. Actualmente estudia el papel de la señalización purinérgica en diversos modelos tales como el cáncer gástrico y la señalización del dolor.
Carlos Escudero: Fisiología purinérgica en vasos umbilicales yrol de nucleótidos en patologías
Jaime Eugenín: Señalización purinérgica en el tronco respiratorio y en los ritmos respiratorios. Estudios electrofisiológicos y de secreción de ATP y co-transmisores como D-serina y D-aspartato en troco cerebral y neuronas en cultivo.
Jorge Fuentealba: Receptores purinérgicos en modelos de Alzheimer y neurodegeneración.
J. Pablo García Huidobro y colaboradores: Primero en estudiar señalización purinérgica en Chile, quien usó el modelo de la transmisión simpática en el conducto deferente de la rata. Pionero en el estudio en usar receptores purinérgicos artificialmente mutados expresados en oocitos de Xenopus Laevis para establecer el rol crítico de algunos aminoácidos en la modulación alostérica de receptores P2X por Cu(II) o Zn(II) y otros metales traza. Modelación del receptor P2X4 e identificación bioinformática de sitios y mecanismos de modulación alostérica.
Mauricio Henríquez: Papel de la señalización purinérgica en la fisiología vascular del pulmón .
Enrique Jaimovic, con la postdoc S. Buvinic establecieron el rol del ATP en la excitación contracción-transcripción del músculo esquelético; estudios tanto en fibras únicas y cultivos de células musculares. Sus investigaciones han demostrado la secreción de ATP y su funcionalidad a nivel de fibra única.
Margarita Montoya K, rol del receptor P2X7 en la señalización de citoquinas en células del sistema inmune como células NK y otras.
Juan Carlos Sáez: Especialista en la fisiología celular de conexinas y panexinas y su participación en sinapsis eléctricas; transporte de ATP por estos canales iónicos entre células y hacia el espacio extracelular.
Luis Sobrevía y colaboradores: Estudia el rol de adenosina en células HUVEC; mecanismos de transducción de señales y regulación de la expresión génica de receptores adenosina por diferentes señales
Manuel Villalón, rol del ATP y la señalización purinérgica en la fisiología de células ciliadas del tracto respiratorio humano
Proyecciones de este campo de investigaciones
Este listado de científicas y científicos interesados en la señalización purinérgica, es un fiel reflejo del creciente interés de esta disciplina a nivel nacional. Los intereses experimentales abarcan desde las neurociencias, la respuesta inmune y sus variados y complejos mecanismos, la contracción muscular esquelética y lisa, la fisiología del endotelio vascular, del epitelio respiratorio, y aspectos bioinformáticos de los receptores P2X y sus mecanismos de modulación alostérica. La transmisión purinérgica “llegó para quedarse” en la biología celular y farmacología de Chile porque ha echado profundas raíces en muchos grupos experimentales a lo largo del país. Además, este grupo tan variado de investigadores garantiza amplias proyecciones de sus estudios y hallazgos a la BioMedicina. En los últimos doce años, se han efectuado dos simposios purinérgicos al alero de la Sociedad de Farmacología de Chile y en 2008, un workshop Purinérgico internacional como parte de una reunión satélite del Congreso de la Asociación Latinoamericana de Farmacología que se llevó a cabo en el recién inaugurado hotel Enjoy de Coquimbo en 2008. En los próximos años, sin dudas, veremos nuevos eventos y aplicaciones de las purinas a la medicina. La Sociedad de Farmacología de Chile estará atentos a estos acontecimientos.
Referencias
Burnstock G. Purinergic nerves. Pharmacol Rev, 1972; 24(3):509-581.
Coddou C, Yan Z, Obsil T, Huidobro-Toro JP, Stojilkovic SS. Activation and regulation of purinergic P2X receptor channels. Pharmacol Rev, 2011;63(3):641-683.
Verkhratsky A. Early evolutionary history (from bacteria to hemichordata) of the omnipres-ent purinergic signalling: A tribute to Geoff Burnstock inquisitive mind. Biochem Pharmacol, 2020. 114261. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114261.
Choi J, Tanaka K, Liang Y, Cao Y, Lee SY, Stacey G. Extracellular ATP, a danger signal, is recognized by DORN1 in Arabidopsis. Biochem J, 2014;463(3):429-437.
Drury AN, Szent-Györgyi A. The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart. J Physiol, 1929; 68(3):213-237.
Holton P. The liberation of adenosine triphosphate on antidromic stimulation of sensory nerves. J Physiol, 1959; 145(3):494-504.
Webb TE, Simon J, Krishek BJ, Bateson AN, Smart TG, King BF, Burnstock G, Barnard EA. Cloning and functional expression of a brain G-protein-coupled ATP receptor. FEBS Lett, 1993; 324(2):219-225.
Lustig KD, Shiau AK, Brake AJ, Julius D. Expression cloning of an ATP receptor from mouse neuroblastoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993; 90(11):5113-5117.
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Valera S, Hussy N, Evans RJ, Adami N, North RA, Surprenant A, Buell G. A new class of ligand-gated ion channel defined by P2x receptor for extracellular ATP. Nature, 1994; 371(6497):516-519.
Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E. Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state. Nature, 2009; 460(7255):592-598.
PRÁCTICAS CLÍNICAS, COSTOS, FINANCIAMIENTO Y ANÁLISIS DE COSTO-EFECTIVIDAD DE LA PROFILAXIS CON EMICIZUMAB PARA PACIENTES CON HEMOFILIA A E INHIBIDORES EN CHILE (Clinical practices costs, funding and cost-effectiveness analysis of emicizumab prophylaxis for patients with hemophilia A and inhibitors in Chile).
Ricardo Bitrán1, Paula Arpón1, Camila Peña1
1Bitrán & Asociados, Santiago
Lo Fontecilla 201, Oficina 433, Santiago, Chile 7550000
Tel. +569 9256 9862
ricardo.bitran@bitran.cl
Resumen
La hemofilia A es una patología causada por una deficiencia hereditaria del factor VIII (FVIII) y afecta principalmente al sexo masculino. De acuerdo con la Federación mundial de Hemofilia, en Chile existen alrededor de 1.500 personas con hemofilia A (HA).1,2
El uso de concentrados de FVIII para el tratamiento y la profilaxis ha mejorado drásticamente el curso clínico de los pacientes con HA3. Sin embargo, existen pacientes que desarrollan anticuerpos contra el FVIII, lo cual dificulta el manejo de estos pacientes e impacta en los costos de tratamiento.
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal para el tratamiento profiláctico de la hemofilia A en pacientes con y sin inhibidores del FVIII, que se une al factor IX y factor X, permitiendo restablecer la función hemostática. Emicizumab se administra por vía subcutánea y se dosifica de manera semanal, quincenal o mensual y ha demostrado tener una alta eficacia en los estudios clínicos de fase III 4.
El objetivo de este trabajo es determinar mediante un análisis farmacoeconómico la conveniencia médica y económica para el Fondo Nacional de Salud (Fonasa) de adoptar emicizumab como profilaxis para pacientes con hemofilia A. Para este análisis, durante el año 2019, se estimó el costo y la efectividad de emicizumab en comparación con las otras alternativas terapéuticas actualmente en uso en Chile, para adultos y niños con o sin inhibidores. Además, se realizó un análisis de impacto presupuestario, donde se calculan los costos, ahorros y se estima cuál será el aumento neto en el flujo de caja de asegurador o pagador.
El análisis demostró que el uso de emicizumab como profilaxis para la hemofilia A severa en niños y adultos es una estrategia costo-efectiva dominante debido a que disminuye los costos de los pacientes, entre 5 y 9 Millones de dólares a lo largo de su vida y, aumenta los años de vida ajustados por calidad (QALYs) de los pacientes.
Además, la adopción de profilaxis con Emicizumab resultaría en un importante ahorro neto para Fonasa, con un potencial de $6.187 millones de pesos chilenos ahorrados anualmente (US$ 8,79 millones).
Abstract
Hemophilia A is a pathology caused by an inherited factor VIII deficiency (FVIII) and mainly affects males. According to the World Federation of Hemophilia, in Chile there are around 1,500 people with hemophilia A (HA).
The use of FVIII concentrates for treatment and prophylaxis has dramatically improved the clinical course of patients with HA3. However, there are patients who develop antibodies against FVIII, which makes it difficult to manage these patients and increases treatment costs.
Emicizumab is a monoclonal antibody for the prophylactic treatment of hemophilia A in patients with and without FVIII inhibitors. It binds to both factor IX and factor X, restoring the lost hemostatic function of FVIII. Emicizumab is administered subcutaneously and is dosed weekly, every two weeks, or every four weeks. Also, emicizumab has been shown to be highly effective in phase III clinical trials.4
The objective of this study is to determine through a pharmacoeconomic analysis the medical and economic pros and cons for the National Health Fund (Fonasa) of adopting emicizumab as prophylaxis for patients with hemophilia A.
The analysis showed that the use of emicizumab as prophylaxis for severe hemophilia A in children and adults is a dominant cost-effective strategy because it reduces the costs of prevention and treatment of patients throughout their lives and increases their quality-adjusted life years (QALYs).
Furthermore, the adoption of prophylaxis with Emicizumab would result in significant net savings for Fonasa, with a potential of $ 6,187 million Chilean pesos saved annually (US$ 8.79 million).
Palabras claves
Hemofilia A, costo efectividad, Fonasa, impacto presupuestal, emicizumab
Introducción
La hemofilia es causada por una deficiencia hereditaria del factor de coagulación VIII o IX, correspondiendo a Hemofilia A o B, respectivamente, y afecta principalmente a hombres. La incidencia de la hemofilia A (HA) es de 1 caso cada 5.000 a 10.000 varones (85% de los casos de hemofilia), mientras que aquella de la hemofilia B es de 1 cada 30.000 varones (15% de los casos). Se estima que la prevalencia mundial es de alrededor de 440.000 personas. 5
El costo del manejo médico de la hemofilia se sitúa entre los más elevados de todas las enfermedades. En un estudio realizado en EE.UU. se estimó que en 2017 la hemofilia causó una carga de enfermedad de 110.095 años de vida ajustados por discapacidad (AVADS, o en inglés DALYs), equivalente a 0,33 DALYs por cada 1.000 habitantes. 6
El grado de deficiencia de factor determina la gravedad de la afección, definiéndose una enfermedad severa cuando los niveles de factor se encuentran por debajo del 1% de lo normal. Pacientes con enfermedad moderada (1%-5%) y aquellos con enfermedad leve (>5% a 40%).7 Para reducir el riesgo de hemorragias, a los pacientes con hemofilia A severa se les suele administrar concentrados de factor VIII (FVIII) por vía intravenosa varias veces por semana. Su uso ha mejorado drásticamente el tratamiento y el curso clínico de los pacientes con HA 6. Aproximadamente un tercio de los pacientes con hemofilia severa que reciben concentrados de FVIII desarrollan anticuerpos neutralizantes conocidos como inhibidores 4, convirtiéndose en la principal complicación del tratamiento. En estos pacientes la estrategia clínica tiene como objetivo la erradicación de inhibidores a través de la inmunotolerancia (ITI), sin embargo cuando éstos persisten, el manejo de los pacientes se realiza a través de terapias bypass 8.
Realidad local
En Chile, el año 2006 la hemofilia ingresó al Régimen de Garantías Explícitas en Salud como problema número 33 y su manejo se encuentra legalmente garantizado para el 100% de los pacientes en el país 9. El Ministerio de Salud de Chile (MINSAL) estimó que en el país existen 28,2 casos por cada 100.000 hombres beneficiarios en el Fondo Nacional de Salud (Fonasa) y 8,5 por 100.000 hombres beneficiarios de las Instituciones de Salud Previsional (Isapre), para una población total de aproximadamente 1.980 personas con la enfermedad 2. Actualmente, según la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), en Chile habría alrededor de 1.500 personas que sufren de hemofilia A, con un número de 24 pacientes con inhibidores activos 2.
Emicizumab
Se han desarrollado avances en el área de hemofilia que han traído múltiples innovaciones tecnológicas que contribuyen al tratamiento de esta enfermedad, dentro de las cuales la primera en salir al mercado es emicizumab 10,11. Emicizumab es un anticuerpo monoclonal para el tratamiento profiláctico de la hemofilia A en pacientes con y sin inhibidores del FVIII, que se une al factor IX y factor X, para restablecer la función del FVIII faltante, permitiendo alcanzar un balance hemostático 10. Emicizumab se administra por vía subcutánea y se dosifica de manera semanal, quincenal o mensual 5, 12. En cuanto a su eficacia, en pacientes mayores de 12 años con hemofilia A con inhibidores, se demostró un 87% de reducción de sangrado tratados. Dos tercios de los pacientes en profilaxis con emicizumab estuvieron libres de sangrado en un año. Asimismo, en pacientes menores de 12 años con hemofilia A con inhibidores, el 77%, 90% y 60%, no sufrieron sangrados que tuvieran que ser tratados en las posologías semanal, quincenal y cada 4 semanas, respectivamente 13,14. En pacientes con hemofilia A sin inhibidores, se observó un 96% de reducción en los episodios de sangrado, con tasa anual de sangrado de 1,5, en comparación con 38 episodios en los pacientes sin profilaxis. Un 60% no tuvo sangrados.13,15
Si bien existen artículos publicados en Europa y en Estados Unidos que permiten estimar la relación de costo-efectividad del tratamiento con este anticuerpo monoclonal 16,17, en Chile no hay estudios que analicen el impacto de la incorporación de esta nueva tecnología. Por ello, el objetivo de este trabajo es determinar mediante un análisis farmacoeconómico la conveniencia médica y económica para el Fonasa de adoptar emicizumab como profilaxis para pacientes con hemofilia A.
Materiales y Métodos
Experiencia del paciente
La caracterización de la experiencia de los pacientes con hemofilia A severa (frecuencia de sangrados, hospitalizaciones, etc.) se basó en el conocimiento de expertas nacionales en hemofilia, pertenecientes al Hospital Roberto del Río, centro de referencia de hemofilia en Chile y al Hospital del Salvador.
Alternativas terapéuticas y las prácticas clínicas
Las dosis usadas en el manejo de la hemofilia en Chile son variables, por lo que no existe una práctica única o de consenso. Es por eso por lo que en todos los casos este estudio se basó en la opinión del panel de expertas. Sin embargo, puesto que en Chile prácticamente no hay experiencia en el uso de emicizumab, los parámetros sobre prácticas clínicas para este nuevo fármaco fueron extraídos de los estudios Haven 1 y 2 13,15, con una dosis de carga de 3 mg/kg a la semana por 4 semanas, seguido de 1.5 mg/kg semanal.
Para este informe solamente se trabajará con la profilaxis y tratamiento de pacientes con hemofilia tipo A severos con inhibidores.
Costos médicos y financiamiento
El panel de expertas definió los tipos de profilaxis, dosis, cantidad de sangrados y tipos de tratamientos de los pacientes con HA severa según experiencia en terreno y literatura internacional. Estas dosis de profilaxis y tratamientos se multiplicaron por el precio (incluyendo el Impuesto al Valor Agregado, IVA, del 19%) de cada una de las unidades de administración según muestra la Tabla 1.
Análisis de costo-efectividad
Para este análisis se estimó el costo y la efectividad de emicizumab en comparación con las otras alternativas terapéuticas actualmente en uso en Chile, para adultos y niños con o sin inhibidores, incluyendo: (1) sin profilaxis, (2) profilaxis con agentes bypass (3) profilaxis con rFVIIa. En todos los casos se supuso que los pacientes son tratados con agentes bypass durante un episodio de sangrado. Para los costos, los resultados fueron expresados en pesos chilenos y dólares americanos (US); y para la efectividad, en años de vida ajustados por calidad (QALYs). Tanto costos como efectividad en años futuros fueron actualizados a valor presente, usando una tasa de descuento real anual del 3%.
Los autores calcularon los costos anuales para los distintos tipos de pacientes y los diferentes estados. Los costos se dividieron en profilaxis más ITI, costos de sangrado leve y costos de sangrado grave. Para los costos de profilaxis, en el caso de adultos y niños, se consideraron distintos escenarios para el precio de Emicizumab. Para los dos últimos estados, se ponderó por tipo de tratamiento y se incluyeron los costos adicionales de días camas, exámenes y consultas médicas de seguimiento.
Para realizar el análisis de costo-efectividad se utilizó un modelo de Markov, donde se utilizó un diagrama de transición como el que se muestra en la Figura 1. Este diagrama muestra cómo un paciente sin sangrado puede transitar entre un ciclo semanal (frecuencia que captura adecuadamente las variaciones habituales en el estado de salud de pacientes con hemofilia) y el siguiente a otros estados: sangrado leve, sangrado severo y muerte.
Figura 1 Diagrama de transición pacientes con hemofilia A severos
Fuente: Elaboración propia.
Cada uno de estos estados tiene asociado un costo y una efectividad. El costo incluye el de la profilaxis y del tratamiento de los sangrados y fue medido en pesos chilenos. Los costos fueron calculados por los autores usando la información recabada sobre la realidad chilena, con la ayuda del panel de expertas. La efectividad fue formulada como el nivel de salud del paciente correspondiente a cada estado y fue medida en QALYs. Los valores para la efectividad, por su parte, fueron obtenidos del único estudio disponible en la literatura, realizado por ICER y que, como este, evalúa la relación de costo efectividad del uso de emicizumab en pacientes con hemofilia A severa.16 Esta información se presenta en la siguiente tabla. En el modelo estas utilidades anuales fueron transformadas a utilidades semanales para ser consistentes con la duración de los ciclos aquí definidos.
Considerando que uno de los estados de salud posibles del paciente es la muerte, fue necesario usar una tabla de mortalidad (figura 2), con la tasa de mortalidad anual que se utilizó en los pacientes con hemofilia según grupo etario. Esta información fue obtenida de la literatura internacional, por falta de literatura nacional al respecto.
Figura 2 Edad del paciente y horizonte temporal en el modelo de Markov 17
Fuente: Elaboración propia.
1.1. Análisis de impacto presupuestario
El análisis de impacto presupuestario calcula los costos, ahorros y estima cuál será el aumento neto en el flujo de caja de asegurador o pagador. Los gastos de operación dependerán de la cantidad de individuos o pacientes que se tratarán con la nueva tecnología y de la cantidad y el costo de los insumos que esta requiera por paciente.
Para los cálculos de dosis se utilizó como referencia un adulto de peso de 70Kg y un niño de 35 Kg. La dosis se redondeó a la más cercana según los viales actuales. Dado que en Chile no hay experiencia con emicizumab, estos datos fueron extraídos de los estudios HAVEN 1, 2 y 3, que constituyen la referencia internacional para este fármaco.
Las dosis de evento de sangrados con agentes bypass se extrapolaron desde las dosis recomendadas para cirugía menor contenidas en las Guías MINSAL 2013.
Debido a que en niños el rFVIIa tiene vida media más corta, en ellos la dosis inicial en eventos de sangrado calculada fue 120 ug/Kg, a diferencia de adultos en que la dosis inicial calculada fue con 90mc/Kg.
Se incluyó el escenario de pacientes en profilaxis con Emicizumab e ITI, a pesar de que no existe ningún dato a la fecha sobre esta combinación. Sin embargo, se asumió que, dada la aplicabilidad de emicizumab, este será un escenario posible en el futuro.
Respecto a la ITI, existen varios esquemas, incluyendo: 50 UI/Kg, 3 veces por semana y otros de 100-200 UI/kg día. Estos esquemas se usan por al menos 2 años. El esquema se decide según varios criterios, como los siguientes: accesos venosos, cercanía con el centro de tratamiento, factores de riesgo para mala respuesta, clínica para el tratamiento de hemorragias del paciente, etc. En el análisis se supuso 100 UI/Kg /día, ya que es lo más descrito en la literatura.
La ITI se usa concomitantemente con profilaxis (complejo protrombínico activado o rFVIIa) durante 1 año en pacientes con fenotipo hemorrágico hasta que el paciente “inmuno-tolere”. Por ello en el caso de los niños se contempló dos escenarios: con y sin ITI más profilaxis con agentes bypass.
Resultados
Experiencia del paciente, alternativas terapéuticas y prácticas clínicas
El panel de expertas consensuó que para la profilaxis de la hemofilia en Chile se utilizan distintas alternativas terapéuticas que dependen de decisiones médicas y presupuestarias. A continuación, se presentan las alternativas terapéuticas para niños y adultos, con y sin inhibidores:
Figura 3 Alternativas de tratamiento profilaxis Hemofilia A en adultos y niños
Fuente: Elaboración propia
Esquemas terapéuticos
En consulta con expertas durante el estudio, se convino que las dosis usadas para el tratamiento de los sangrados en pacientes con hemofilia son variables, por lo que en todos los casos se usó una estimación basada en el sangrado más frecuente y en su duración promedio; esto es, hemartrosis, durante 5 días. A continuación se presenta en forma tabular un resumen de los esquemas terapéuticos donde en las filas corresponden a los tipos de tratamiento por paciente y las columnas a las dosis de profilaxis y las de sangrados. Estas últimas están separadas según dosis internacionales y dosis que se usaron en el estudio.
CPA: complejo protrombínico activado
Fuente: Elaboración propia.
Adicionalmente, se estimó la cantidad de sangrados según los diferentes escenarios de profilaxis en hemofilia A severa con inhibidores. En la Tabla 4 se detalla en las filas la cantidad de sangrados por tipo de profilaxis y en las columnas la tasa de sangrado según los estudios internacionales, sus fuentes y los sangrados estimados por los expertos.
Según las alternativas terapéuticas y las prácticas clínicas recién descritas, se calculó el costo de la profilaxis y tratamientos de sangrados para adultos y niños, con y sin inhibidores.
Resultados del análisis de costo-efectividad de la profilaxis con emicizumab en adultos y niños con inhibidores
El principal resultado de este trabajo es que emicizumab es una estrategia dominante ante cualquiera de las otras alternativas de profilaxis en adultos y niños con inhibidores (con y sin ITI) (ver Tabla 5).
La columna “Costo” contiene el valor presente del costo en dólares (US) asociado a cada grupo de paciente y cada estrategia de manejo. Estos costos se presentan por paciente, no para la totalidad de los pacientes que existen en Chile. Es decir, se trata de todos los costos futuros asociados a la profilaxis (de haberla) y al tratamiento de un paciente, durante la cantidad de años futuros que corresponda.
Como se detalla en la tabla 5, el menor costo y la estrategia más eficaz en el manejo del paciente con hemofilia corresponde a la estrategia en la que se usa emicizumab
Resultados del análisis de impacto presupuestario
La adopción de profilaxis con emicizumab resultaría en un importante ahorro neto para Fonasa. Es decir, el impacto presupuestario de esta medida sería favorable. En efecto, si la profilaxis de los 28 pacientes niños y adultos que sufren de hemofilia A severa con inhibidores fuese con emicizumab, ello le significaría a Fonasa un ahorro neto anual de $4.574 Millones CLP.
Tabla 6 resultados Impacto presupuestario niños y adultos con HA con inhibidores
a. Minsal 2019, Informe final del EVC 2018 – DEMANDA.
b. Panel de expertas.
c. Flujos descontados con una tasa del 10% real anual.
Discusión
Existen estudios internacionales que presentan a emicizumab como una alternativa costo-efectiva y eficaz para el tratamiento de personas con HA con inhibidores 17,18.
En esa misma línea, expertos clínicos se han preguntado si esta terapia es accesible y alcanzable para la gran comunidad global de la hemofilia. Al igual que en otros estudios, para corroborar el diseño del modelo y datos importantes que permitieron el análisis en el estudio en Chile, los autores solicitaron la opinión de expertas para llenar los vacíos en las estimaciones de los parámetros. Esto incluyó la proporción de pacientes con inhibidores y la de pacientes con inhibidores que se encuentran en ITI, además de la proporción personas con HA tratadas con rFVIIa y aPCC. Un estudio en Italia recientemente publicado demostró, como lo hizo este trabajo en Chile, que emicizumab genera ahorros significativos en comparación con agentes bypass en el costo de los medicamentos usados para pacientes con hemofilia A con inhibidores 19.
El análisis aquí presentado ha demostrado para el caso del sector público en Chile que el uso de emicizumab como profilaxis para la hemofilia A severa en niños, adolescentes y adultos es una estrategia costo-efectiva dominante. Esto se explica por dos fenómenos. Primero, este anticuerpo monoclonal disminuye los costos de prevención y tratamiento de los pacientes a lo largo de su vida. Segundo, la profilaxis con emicizumab ha demostrado tener mayor eficacia que los tratamientos actuales para los pacientes chilenos con HA e inhibidores: emicizumab aumenta los años de vida ajustados por calidad de los pacientes. La característica dominante de la profilaxis con emicizumab se grafica a continuación.
Figura 4 Interpretación de los resultados de este estudio de costo-efectividad del uso de Emicizumab como profilaxis de la hemofilia en niños y adultos con inhibidores.
Fuente: Elaboración propia.
Si se realiza una sensibilización (simulación) en donde se puede hacer profilaxis con rFVIIa y la cantidad de sangrados varía según criterio de experto, Emicizumab como profilaxis para la hemofilia A severa en niños y adultos sigue siendo una estrategia costo-efectiva dominante.
En la actualidad hay pacientes niños y adultos en tratamiento con ITI y sin profilaxis, situación que se debe reflejar en los cálculos de impacto presupuestario. Sin embargo, se desconoce su número, por lo que no es posible cuantificar de manera cierta el impacto presupuestario para Fonasa asociado al uso de Emicizumab.
Por último, a la luz de la conveniencia para pacientes de Fonasa con inhibidores de usar emicizumab como profilaxis, es recomendable examinar también el potencial uso equivalente de este medicamento en pacientes sin inhibidores.
Limitaciones de este estudio
Como se dijo al inicio de este documento, en Chile no existe una norma ni una práctica uniforme en los sectores público y privado respecto de las dosis usadas en el manejo de la hemofilia. Los autores caracterizaron y costearon las actuales prácticas respecto al uso de Factor VIIa y FEIBA basándose en la información proporcionada por un panel de expertas. Por otra parte, como también se dijo, la experiencia en Chile con el uso de emicizumab es muy limitada, pues se refiere a solo unos pocos pacientes. Por ello, los autores no pudieron usar información nacional sobre prácticas en el uso de este nuevo fármaco, sino que prefirieron adoptar las prácticas reportadas en los estudios Haven 1 y 2. No obstante, los autores concluyeron que los resultados del estudio de costo-efectividad presentado son robustos y que no cambian la principal conclusión del trabajo al variar en rangos razonables los parámetros que caracterizan las prácticas actuales de uso de fármacos o las prácticas futuras que se pudieran establecer en Chile para el uso de emicizumab.
Conclusión.
Este análisis ha demostrado que el uso de emicizumab como profilaxis para la hemofilia A grave en niños y adultos es una estrategia costo-efectiva dominante. Además, la adopción de profilaxis con Emicizumab resultaría en un importante ahorro neto para Fonasa.
Agradecimientos
Los autores de este estudio agradecen a las siguientes expertas nacionales en hematología por su ayuda en la definición de prácticas clínicas y de respuesta a terapias alternativas de los pacientes hemofílicos en el sector público chileno:
Dra. Verónica Soto, Hematóloga, Hospital Roberto del Río
Dra. Daniela Cortéz, Hematóloga, Hospital Roberto del Río
Dra. Ximena Valladares, Hematóloga, Hospital del Salvador
También agradecen a los participantes en el taller de consulta realizado el 16 de octubre de 2019 en el Hotel Regal Pacific, durante el cual los autores presentaron y recibieron comentarios sobre sus métodos, supuestos y resultados preliminares.
No obstante, cualquier error u omisión de este informe es de exclusiva responsabilidad de los autores.
Ministerio de Salud (2009). Informe Final. Estudio Verificación del Costo Esperado Individual Promedio por Beneficiario del Conjunto Priorizado de Problemas de Salud con Garantías Explícitas – 2009
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Estimación de los autores basada en: (a) Siddiqi, A. E., et al. (2010). «Burden of disease resulting from hemophilia in the U.S.»
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Titulo: Farmacología: Conceptos Fundamentales de Farmacodinamia
Editores y autores: Dr. Hugo F. Miranda, Dra. Viviana Noriega, Dr. Ramón Sotomayor-Zárate
ISBN: 978-956-09439-0-3
Año: 2019
Forma de Pago: Este libro tiene un costo de $7.500 (CLP) y por el momento solo se venderá por medio de transferencia electrónica y retiro en nuestras oficinas de Santiago (contacto: Claudia Arce y/o Viviana Noriega) y en Valparaíso (contacto: Ramón Sotomayor). Quienes estén interesados en adquirir este libro deben realizar una transferencia electrónica o depósito a la cta cte de la SOFARCHI y enviar el comprobante de transacción o depósito a los correo electrónicos de abajo, para posterior coordinación en la entrega del libro en Santiago o Valparaíso. Para quienes deseen comprar el libro desde otra Región del país lo podríamos enviar por correos de Chile, incluyendo en el valor de la transferencia el valor adicional del despacho $5.000 (CLP).
Queremos dar a conocer a ustedes información de seguridad recientemente publicada en la página web del Instituto de Salud Pública:
1. Butilbromuro de Hioscina inyectable: riesgo de efectos adversos serios en pacientes con enfermedad cardíaca subyacente. http://www.ispch.cl/comunicado/29494
2. El psicofármaco Olanzapina puede causar una reacción de la piel poco común, pero grave, llamada dress, recomendaciones para pacientes y profesionales sanitarios. http://www.ispch.cl/comunicado/29492
3. Precauciones en el uso Saxagliptina en pacientes diabéticos con enfermedad cardiaca o renal preexistente. http://www.ispch.cl/comunicado/29491
Comentario en relación al artículo “El escándalo de la crisis de opioides en Estados Unidos” (La Tercera – Que Pasa, 03 de Enero de 2020)
Mario Rivera Meza, QF, PhD
Laboratorio de Farmacología Experimental, Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile
Socio Titular SOFARCHI
El opio y sus derivados provenientes del látex de la cápsula de Papaver somniferum son uno de los primeros compuestos medicinales conocidos por el hombre. Debido a su potente acción analgésica y sedativa, han sido ampliamente utilizados para el tratamiento del dolor agudo y crónico. Sin embargo, el uso de los analgésicos opioides está asociado a efectos placenteros y de euforia los que han llevado a su abuso y uso fuera de prescripción.
Descrito ya su uso por el alquimista Paracelso en el siglo XIV, la Tintura de Laudano era una preparación alcohólica que contenía opio, canela y vino entre otros componentes, y que era utilizada por sus efectos analgésicos, sedantes, antidiarreicos y antitusivos. Sin embargo, ya en esa época inicial de la farmacoterapéutica se reconocían los efectos tóxicos de la tintura de láudano y se le clasificaba como veneno en dosis elevadas. Durante el siglo XIX también fueron comunes China y otros países asiáticos los fumaderos de opio, establecimientos en los que se vendían el opio y se suministraban los implementos (pipas) para vaporizar el opio e inhalar los vapores con fines recreativos.
Los potentes efectos analgésicos de los opioides se deben a su capacidad de unirse a receptores específicos que son abundantes en la médula espinal y en el cerebro. Se han descrito varios receptores para opioides, siendo los más descritos en cuanto a su farmacología los receptores tipo mu (µ)-, delta (δ)- y kappa (κ)-opioide. La interacción de los analgésicos opioides con el receptor µ-opioide a nivel medular bloquea la transmisión del impulso nervioso desde los territorios periféricos a los centros cerebrales de integración y percepción del dolor. Los receptores µ-opioides son del tipo acoplado a proteína G, específicamente a proteína G inhibitoria, por lo que su activación por los analgésicos opioides lleva a una apertura de canales de K+, disminución de AMPc y Ca2+ intracelular, haciendo a las neuronas menos excitables, reduciendo la liberación de neurotransmisores y finalmente bloqueando su capacidad de transmitir el impulso nervioso.
Entre los efectos adversos asociados a la acción de los opioides destacan por su riesgo la depresión respiratoria y la generación de dependencia. Otros efectos secundarios menos graves son la sedación, vómitos, miosis, constipación y retención urinaria. La depresión respiratoria generada por los analgésicos opioides se debe al bloqueo de la transmisión nerviosa proveniente de los quimiorreceptores encargados de detectar la presión parcial de CO2 en la sangre y también por la inhibición de los impulsos provenientes del centro respiratorio cerebral. Es común que se genere tolerancia a los efectos analgésicos de los opioides, sin embargo esta tolerancia no se extrapola al efecto depresor respiratorio. Por lo tanto, el aumento sostenido de la dosis del opioide buscando el óptimo de analgesia conlleva también un aumento en el riesgo de muerte por depresión respiratoria.
Los mecanismos relacionados con la tolerancia a los efectos de los analgésicos opioides no están completamente dilucidados. Sin embargo, se han identificado algunas quinasas asociadas a receptores acoplados a proteína G (GRKs) que son capaces de fosforilar los dominios intracelulares de los receptores opioides luego de su activación por un agonista. Esta fosforilación “desacopla” al receptor de su cascada de señalización intracelular haciéndolo insensible a una nueva estimulación por el agonista. Interesantemente, la capacidad de generar esta desensibilización difiere entre los distintos agonistas opioides. Por ejemplo, la morfina genera una rápida desensibilización de los receptores, mientras que para el agonista opioide experimental DAMGO este efecto es mucho menor a pesar de activar el mismo tipo de receptor. Hallazgos experimentales han mostrado que dependiendo del tipo de GRK reclutada durante la activación del receptor y del dominio intracelular del receptor que es fosforilado, éste puede ser posteriormente “reciclado” (defosforilado) intracelularmente por fosfatasas y ser re-expuesto en la membrana celular en una forma receptiva para una nueva activación.
Los efectos placenteros y adictivos de los analgésicos opioides se relacionan con su capacidad de activar el sistema mesocorticolímbico cerebral. Este circuito cerebral, también conocido como circuito del placer, está constituido por neuronas del tipo dopaminérgicas y es normalmente activado por reforzantes naturales como la alimentación y la actividad sexual. En el caso de los analgésicos opioides, la activación de receptores opioides en neuronas GABAérgicas encargadas de mantener bajo control la actividad de las neuronas dopaminérgicas del sistema mesocorticolímbico, lleva a una activación de este sistema y a un aumento de los niveles de dopamina extracelular en los distintos núcleos que componen este sistema. Este aumento de los niveles de dopamina se asocia a un intenso placer y a efectos plásticos neuronales que llevan a un reforzamiento del uso de la sustancia y a la generación de efectos disfóricos cuando esta no está presente. Un efecto similar, pero a través de otros mecanismos de acción, es el que generan otras drogas capaces de generar dependencia tales como el alcohol, nicotina, cocaína y marihuana, entre otros.
A partir de la estructura de la estructura química de la morfina se han diseñado una serie de derivados opioides que varían en su potencia analgésica y capacidad de generar adicción. Uno de estos derivados es la heroína, poderoso analgésico que puede usarse por vía oral o parenteral. Tiene mayor liposolubilidad que la morfina, por lo que llega antes al cerebro y alcanza allí mayores concentraciones, ejerciendo una intensa acción euforizante. Está prohibida su comercialización en la mayoría de los países por su poderosa capacidad adictiva. Luego de su administración endovenosa, los efectos euforizantes se inician a los 10 segundos desde su inyección con una duración de entre 3 a 6 horas. Sin embargo, un potente síndrome de privación se presenta a las 3-4 horas después de la administración de la última dosis de heroína, el cual se puede mantener durante semanas si no se administra una nueva dosis de la droga. Es común que los pacientes adictos a la heroína reciban como tratamiento metadona, otro analgésico opioide que presenta una acción más prolongada (24-36 horas) y un efecto de privación menos intenso.
La oxicodona es otro analgésico opioide administrado por vía oral que es ampliamente utilizado en el tratamiento del dolor agudo y crónico. Tal como se indica en el artículo de prensa, una de las premisas del marketing asociado a su comercialización era su menor poder eufórico y reducido potencial adictivo. A la vista de las estadísticas sanitarias mundiales, estas premisas eran claramente infundadas. Un dato estadístico de Estados Unidos en el año 2012, muestra que al menos 12.000.000 de personas habían usado alguna vez oxicodona con un fin no terapéutico. Para aumentar la rapidez y potencia de sus efectos euforizantes los adictos trituran las tabletas de oxicodona para inhalarlo directamente o disolverlo para su administración endovenosa. La introducción en Estados Unidos de una nueva formulación de oxicodona que incorpora excipientes que impiden su trituración, ha logrado reducir de forma importante las muertes y casos de sobredosis por este opioide.
El fentanilo es otro opioide sintético que presenta una potencia analgésica 100 veces mayor a la morfina pero de efecto más corto. Es el fármaco de elección para las modernas técnicas de anestesia con opioides en cirugía y en las unidades de cuidados intensivos. La administración de fentanilo genera también una intensa acción eufórica pero acompañada de un elevado riesgo de depresión respiratoria. Durante el año 2016, en Estados Unidos se reportaron más de 20.000 casos de muertes por sobredosis de fentanilo. Para ayudar a reducir la mortalidad por intoxicación con fentanilo en Estados Unidos, las unidades de emergencia que entregan la primera atención a los pacientes intoxicados disponen en su arsenal terapéutico de administradores endonasales de naloxona. La naloxona es un antagonista competitivo de los receptores opioides que permite la reversión de los efectos de la sobredosis con fentanilo u otros opioides durante 30 a 60 minutos, posibilitando su traslado a un centro hospitalario.
En Chile, uno de los derivados opioides más utilizado es el tramadol. Este fármaco presenta un efecto analgésico moderado y se usa para una serie de condiciones dolorosas, incluyendo la fibromialgia. Su mecanismo de acción comprende la activación de receptores opioides del tipo µ y el bloqueo de la recaptación de serotonina y norepinefrina, las que potencian su acción analgésica al promover la actividad de circuitos neuronales relacionados con la supresión de la transmisión del impulso nervioso. Sin embargo, esta capacidad de aumentar los niveles de serotonina y norepinefrina puede dar lugar a convulsiones en casos de sobredosis. Por este motivo, está contraindicado su uso concomitante con otros inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, sertralina, amitriptilina) o fármacos inhibidores de la mono amino oxidasa (moclobemida, selegilina).
A pesar de la efectividad de los analgésicos opioides en el tratamiento del dolor, es necesario considerar sus importantes efectos adversos y su potencial de generar dependencia al tomar la decisión de prescribirlos. En un intento de entregar una orientación en cuanto al uso de los fármacos analgésicos, la OMS recomienda seguir una escala que posee tres peldaños dependiendo de la intensidad del dolor: i) dolor leve, ii) dolor moderado, y iii) dolor severo. Para el dolor leve se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) como por ejemplo ibuprofeno, paracetamol, diclofenaco, etc. Para el dolor moderado esta escala sugiere el uso de un AINE combinado a un opioide de potencia moderada como el tramadol, mientras que para el tercer peldaño correspondiente al dolor severo la recomendación el uso de un opioide potente (morfina, fentanilo, oxicodona) más un AINE.
La racionalización de la prescripción de los analgésicos opioides y la observancia de la condición de venta durante su dispensación permitirá un uso adecuado y seguro de estas excelentes herramientas terapéuticas, reduciendo a la vez los riesgos asociados a sus efectos adversos y la posibilidad de generar dependencia a ellos.
La sociedad y Sofarchi: un vínculo que se expande.
Página 10:
Sociedades Científicas se reúnen con Ministro Andrés Couve para conocer lineamientos para promover investigación.
Página 12:
Directiva de Sofarchi visita Coquimbo para promover la participación de socios.
Página 14:
Delegación de Sofarchi participó en el Congreso de la Sociedad Española de Farmacología.
Página 16:
Cien años de Química y Farmacia UdeC.
Página 18:
Formando profesionales en las grandes líneas de desarrollo científico básico y clínico de la farmacología.
Página 22:
Magíster en Neurobiología: Formando especialistas en investigación experimental.
Página 26:
La formación de doctores: Nuevas tendencias y oportunidades de internacionalización.
Página 30:
Efectos del ozono médico sobre la Peroxidación Lipídica y la actividad de la Aldehído Deshidrogenasa 2 cerebral en ratas alcohólicas en abstinencia.
Página 42:
Función fisiológica y fisiopatológica de las membranas asociadas a mitocondrias (MAMs): Posible rol en el procesamiento de APP y en la disfunción mitocondrial en la Enfermedad de Alzheimer.
Página 50:
Caracterización del daño articular en pacientes hemofílicos adultos del Servicio de Salud Viña del Mar – Quillota (SSVQ).
La hipercalemia es una complicación que puede producirse durante el tratamiento con espironolactona y puede poner en riesgo la salud y la vida del paciente. El uso concomitante de otros medicamentos capaces de incrementar los niveles plasmáticos de potasio, como los antihipertensivos IECA y ARA-2, aumenta el riesgo, por lo que, en lo posible, debe evitarse su uso simultáneo, o bien, monitorizar estrechamente los niveles plasmáticos de potasio. Adicionalmente, se debe advterir al paciente en tratamiento con espironolactona, que debe cuidar su ingesta de potasio, evitando, sobre todo, los sustitutos de la sal.
